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Sulla loro tomba fu eretta una grande chiesa, che divenne meta di pellegrinaggio. Qui, nella seconda metà del VI secolo, come ha lasciato scritto Procopio di Cesarea, si recò l'imperatore Giustiniano - il restauratore dell'impero romano d'Oriente - per ringraziare i santi fratelli della guarigione da una grave malattia e, in segno di riconoscenza, fece ampliare la chiesa e ordinò la fortificazione della città.

Interventi miracolosi, che a volte arricchiscono l'iconografia - quasi esclusivamente occidentale - che riguarda Cosma e Damiano, sono dedotti dalla Legenda aurea scritta da Jacopo da Varazze nel 1255, una specie di summa delle credenze sulle vite dei santi che circolavano nel Medioevo, e altri testi manoscritti che la ricalcano. Tali credenze, pur essendo spesso fantasiose, assumono connotazioni interessanti per lo studio delle tradizioni e per l'agiologia.
Avvenuto dopo la morte dei santi anargiri è il miracolo della fuoriuscita di un serpente introdottosi nella gola di un contadino appisolato, che dopo alcune ore, quando i dolori si fecero lancinanti, si recò nella chiesa dedicata a Cosma e Damiano per invocare la loro intercessione e dopo poco si addormentò: il serpente uscì vivo dal suo stomaco.
Un altro famoso miracolo è il trapianto di una gamba di un etiope di pelle scura su un malato di pelle chiara sotto l'occhio vigile degli angeli. Il malato (che si racconta essere il sacrestano della prima basilica romana dedicata ai santi), risvegliatosi guarito, prese a saltellare sul letto e la gente, stupefatta, corse al cimitero di San Pietro in Vincoli a vedere il donatore morto, che riposava in pace con... una gamba nera e una, visibilmente malata, bianca.

Il culto dei santi Cosma e Damiano si diffuse in seguito all'intensificarsi degli scambi commerciali tra Oriente e Occidente. A Roma, papa Simmaco (498-515) fece erigere in loro onore una cappella vicino alla basilica di Santa Maria Maggiore e papa Felice IV (525-530) dispose la traslazione delle loro reliquie (528) e la realizzazione di una basilica, ancora oggi esistente nel Foro romano, ricavata in un complesso civico donato al papa dalla figlia di Teodorico, Amalasunta, regina dei Goti: era la prima chiesa cristiana nel centro di Roma. Nel suo catino absidale si può ancora ammirare il grande mosaico dell'epoca di Felice IV, raffigurante un maestoso Cristo su un tappeto di nuvole rosa e celesti, cui gli apostoli Pietro e Paolo (di maggiori dimensioni e posti ai lati del Salvatore) presentano, rispettivamente, i santi Cosma e Damiano - con i simboli specifici del martirio e del mestiere - accompagnati, all'esterno, dal soldato san Teodoro (fino al IX secolo unico martire militare universalmente venerato e considerato patrono dell'esercito bizantino) e da papa Felice IV con in mano il modello della chiesa. E' da notare come le grandi figure siano rappresentate con movenze, nella persona e nelle vesti, che riportano ai canoni artistici tardoromani, e si staglino su un fondo di colore blu cobalto, al contrario dell'astrazione simbolica e del fondo oro che caratterizzano i mosaici bizantini di poco successivi e visibili nella stessa basilica, nell'arcone absidale.
Infine, papa Gregorio Magno (590-604) collocò i resti di Cosma, Damiano e dei tre compagni di martirio nel pozzetto dell'antico altare situato nella cripta. Una ricognizione effettuata il 24 maggio 1924 per ordine di papa Pio XI trovò le ossa dei martiri, che furono collocate in una nuova urna, e una cassetta d'argento contenente le reliquie dell'apostolo Matteo, fatto che conferma la particolare devozione riservata a Cosma e Damiano fin dai tempi antichi, considerati importanti quasi quanto gli apostoli.

A partire dal V secolo, in Oriente sorsero numerose chiese dedicate ai santi Cosma e Damiano o in onor loro furono decorate: a Costantinopoli, in Scizia, in Cappadocia, in Panfilia, a Salonicco, a Gerusalemme, a Edessa. Dal X al XIII secolo, il culto si diffuse anche in Bulgaria, in Romania e nelle regioni bizantine dell'Italia meridionale.
La più famosa è la basilica di Costantinopoli, proclamata santuario nazionale, presso cui accorrevano i malati per chiedere l'intervento risanatore. Si tramanda che in questa chiesa si svolgesse il "rito dell'incubazione": durante la notte, mentre i fedeli pregavano, i malati si addormentavano sui giacigli posti lungo le navate della chiesa. Durante il sonno, i santi apparivano e operavano o praticavano le cure necessarie alla guarigione.

I nomi di Cosma e Damiano furono gli ultimi inseriti nel canone della Messa Tridentina e, se in Occidente si celebrano il 26 settembre (una volta era il 27) considerato il giorno della dedizione della basilica romana; in Oriente la loro festa liturgica avviene in tre giorni diversi: il primo luglio, il 17 ottobre e il primo novembre.
La Chiesa orientale, infatti venera tre coppie di santi "poveri" dallo stesso nome e con la stessa professione, ripresi anche nell'Ermeneutica della pittura di Dionisio da Furnà, che riporta i modelli iconografici athoniti:
- Cosma e Damiano di Roma, giovani dalla barba appuntita, festa 1 luglio. Questi sono citati da Dionisio anche nel menologio di luglio con queste parole: "I santi poveri Cosma e Damiano sono lapidati su un monte dal loro maestro. Con la prima barba; il loro maestro, vecchio";
- Cosma e Damiano d'Asia, giovani con la prima barba, 1 novembre;
- Cosma e Damiano d'Arabia, neri, con la prima barba e con dei fazzoletti avvolti (senza data).
Nessuna fonte storica, tuttavia, avvalora l'ipotesi dell'esistenza di tre coppie omonime di santi e, anzi, gli studiosi contemporanei sono assolutamente convinti di un'unica identità: la particolarità delle tre feste (o dei sei santi) sarebbe da far risalire alle diverse fonti da cui hanno tratto origine, cioè i martirologi latini, i sinassari bizantini, la Passio araba. La straordinaria diffusione del culto dei santi Cosma e Damiano li ha poi... moltiplicati.

Nell'iconografia che ritrae i santi in Oriente - per intero, di fronte e vestiti con due chiton, uno lungo e uno corto, e un mantello - a volte Cosma è rappresentato con la barba, così che l'imberbe Damiano appare più giovane (fatto che escluderebbe la tesi secondo cui erano gemelli). Spesso sono rappresentati con in mano la palma, simbolo del martirio, e gli scrigni tipici dei medici, contenenti gli strumenti chirurgici o le medicine.

In Occidente, almeno fino a tutto il XIV secolo, i santi furono raffigurati in qualità di medici: a figura intera, con le mani celate dal mantello, mentre ricevevano dal Signore il cofanetto contenente gli strumenti chirurgici. L'illustrazione delle prodigiose guarigioni e delle scene del martirio comparirono infatti durante il Rinascimento fiorentino, quando la famiglia dei Medici (che, per il cognome, aveva eletto come propri patroni i santi anargiri), nella persona di Cosimo (= Cosma) il Vecchio, commissionò al Beato Angelico la Pala di San Vincenzo di Annalena e quella di San Marco, nelle quali il pittore rappresentò una ventina di episodi della vita dei santi, compreso il martirio.

Il nome Cosma deriva dal greco cosmos, che significa ordine o sistema dotato di una struttura e regolato da leggi precise, e il santo fu un modello per gli altri con il suo esempio di virtù.
Il nome Damiano può derivare da daino, animale timido e dolce, o da dogma, ossia dottrina, e da ana, in alto, o ancora da damum, sacrificio, o ancora può voler dire “le mani del Signore”: san Damiano fu infatti una figura molto dolce, che possedeva la dottrina del cielo nelle sue predicazioni, che per mezzo della mano del Signore curò la gente e che sacrificò il proprio corpo.

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